Existem muito pouco documentos sobre a origem do Butantã como bairro. O que se sabe é que no século XVII, os portugueses doaram a área, onde hoje se situa o Butantã, à Afonso Sardinha para construir um porto de escoamento da produção da região. Este porto ficaria à margem do rio Pinheiros.
Como Afonso Sardinha e sua esposa não tinham filhos, eles acabaram doando o terreno para os jesuítas da capela Nossa Senhora das Graças do Colégio e Igreja de São Paulo.
Os jesuítas dividiram a área em dezenove sítios que foram arrendados. Entre esses sítios estava o sitio do Butantã que foi arrendado em 1750 por Inácio Xavier César. Mais tarde, com a expulsão dos jesuítas, seus bens foram incorporados ao patrimônio do estado.
Em 1799, o sítio foi arrendado por Bárbara do Espírito Santo. Em 1819, Bárbara deixa em testamento a metade do terreno para Ana Rodrigues Oliveira e sua irmã Maria Garcia Paes que mais tarde passaram para o Sargento Mor Policarpo de Oliveira em pagamento de uma dívida.
A área situada à margem da Estrada de Itu, hoje Avenida Corifeu de Azevedo Marques, pertencia à Gertrudes Avelino Jordão Camargo que vendeu a propriedade em 1889, denominada Butantã, à Arnaldo Jordão de Camargo. Este, vendeu a propriedade ao Estado onde foram fundados o Instituto Butantan e a cidade Universitária.
Entre o período da expulsão dos jesuítas até a fundação do Instituto Butantã nada foi registrado.
No dia 16 de Dezembro de 1899 foi solicitada a instalação do Instituto Butantan. O ofício N† 185, foi emitido por Adolfo Lutz ao diretor de Serviço Sanitário.
Em 23 de Janeiro de 1901, foi fundado oficialmente o Instituto Butantan que deu início ao nascimento do bairro do Butantã.
Em 1915, a Cia City iniciou a urbanização da região.
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